MINISTARSTVO ZDRAVSTVA
I SOCIJALNE SKRBI

793

Na temelju članka 25. stavka 3. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, broj 121/2003 i 177/2004) ministar zdravstva i socijalne skrbi donosi

PRAVILNIK

O DOBROJ PROIZVOĐAČKOJ PRAKSI
ZA LIJEKOVE

Članak 1.

Ovim Pravilnikom propisuju se zahtjevi dobre proizvođačke prakse koje moraju primjenjivati proizvođači gotovih lijekova nami­jenjenih za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj te lije­kova namijenjenih kliničkom ispitivanju u Republici Hrvatskoj.

Članak 2.

Pojmovi u ovome Pravilniku imaju sljedeće značenje:

Proizvođač lijeka jest pravna osoba navedena u članku 2. točki 45. ili 46. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima (u daljnjem tekstu: Zakon).

Farmaceutsko osiguranje kakvoće čini ukupni sustav organiziranih radnji i postupaka kojima se osigurava da kakvoća gotovih lijekova i lijekova za ispitivanje bude u skladu sa zahtjevima kakvoće za predviđenu uporabu.

Dobra proizvođačka praksa podrazumijeva dio sustava osiguranja kakvoće kojim se postiže da se lijekovi dosljedno i trajno proizvode i provjeravaju prema odgovarajućim standardima kakvoće u skladu s njihovom namjenom.

Lijek namijenjen ispitivanju jest farmaceutski oblik djelatne tvari ili placebo koji se ispituje ili koristi kao usporedni lijek u kliničkom ispitivanju, kao i lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet ako se koristi ili oprema na način drukčiji od odobrenog ili kada se koristi u novoj indikaciji, odnosno u svrhu dobivanja dodatnih podataka o odobrenom obliku.

Nositelj prethodnog odobrenja jest pravna osoba sa sjediš­tem u Republici Hrvatskoj kojoj je dano prethodno odobrenje ministra nadležnog za zdravstvo za provođenje kliničkih ispitivanja sukladno Zakonu.

Maskiranje jest namjerno prikrivanje identiteta lijeka namijenjenog ispitivanju u skladu s uputama naručitelja ispitivanja.

Otkrivanje identiteta lijeka namijenjenog ispitivanju jest postupak ponovne identifikacije lijeka kojem je identitet bio maskiran.

Članak 3.

Provođenjem nadzora farmaceutska inspekcija osigurava da proizvođač obavlja proizvodnju lijeka sukladno načelima i smjernicama dobre proizvođačke prakse propisane ovim Pravilnikom kao i uvjetima na temelju kojih je izdana proizvodna dozvola.

Članak 4.

Proizvođač lijeka obvezan je osigurati da se svi proizvodni postupci za lijekove izvode u skladu s dobrom proizvođačkom praksom i proizvodnom dozvolom uključujući i lijekove koji su namijenjeni samo za izvoz.

Za gotove lijekove uvezene u Republiku Hrvatsku na temelju članka 48. Zakona uvoznik je odgovoran za kakvoću uvezenih lijekova te da su proizvedeni prema normama koje su jednake načelima i smjernicama dobre proizvođačke prakse propisanim ovim Pravilnikom.

U slučaju iz stavka 2. ovoga članka uvoznik gotovog lijeka obvezan je na zahtjev nadležnog tijela osigurati dokaz da je gotov lijek proizveden od proizvođača koji ima proizvodnu dozvolu.

Ako je uvezeni lijek namijenjen kliničkom ispitivanju, nositelj prethodnog odobrenja obvezan je dokazati da je lijek proizveden od proizvođača koji je prijavljen nadležnom tijelu države u kojoj je lijek proizveden i da ima njegovo odobrenje za tu svrhu.

Članak 5.

Proizvođač lijeka obvezan je osigurati da se svi proizvodni postupci za određeni lijek izvode u skladu s podacima dostav­lje­nim Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu: Agencija) u postupku izdavanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

U slučaju lijeka namijenjenog ispitivanju, proizvođač je obvezan osigurati da se svi proizvodni postupci provode u skladu s podacima nositelja prethodnog odobrenja navedenim u zahtjevu za prethodnu suglasnost za provođenje kliničkog ispitivanja.

Proizvođač je obvezan redovito ocjenjivati vlastite proizvodne metode u cilju njihova prilagođavanja znanstveno-tehničkom razvoju.

Ako je potrebna izmjena u dokumentaciji o lijeku na temelju koje je dobiveno odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet ili dodatak zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja, nositelj odobrenja ili podnositelj zahtjeva za kliničko ispitivanje obvezan je pokrenuti postupak izmjene odobrenja.

Članak 6.

Proizvođač je obvezan uspostaviti i provoditi djelotvoran su­stav farmaceutskog osiguranja kakvoće aktivnim učešćem ru­ko­­vo­dećeg osoblja kao i radnika svih pratećih službi.

Članak 7.

Na svakom mjestu proizvodnje proizvođač je obvezan osigurati dovoljan broj odgovarajuće osposobljenih radnika za postizanje ciljeva farmaceutskog osiguranja kakvoće i to:

– zaposlenu odgovornu osobu za stavljanje serije lijeka u promet – magistra farmacije sa specijalizacijom iz ispitivanja i kontrole lijekova ili s najmanje pet godina iskustva na poslovima provjere kakvoće lijekova, a po čijem odobrenju se pojedine serije gotovog lijeka mogu staviti u promet,

– zaposlenu odgovornu osobu za proizvodnju gotovoga lije­ka – magistra farmacije sa specijalizacijom iz farmaceutske tehnologije ili s najmanje pet godina iskustva na poslovima proizvodnje lijekova,

– zaposlenog magistra farmacije s odobrenjem za samostalan rad pod čijim nadzorom se obavlja skladištenje i isporučivanje go­tovih lijekova,

– zapošljavati radnike visoke stručne spreme – magistre farmacije, diplomirane inženjere kemije ili druge srodne struke, s jednogodišnjim radnim iskustvom pod čijim nadzorom se obavlja skladištenje i izdavanje ljekovitih tvari,

– zapošljavati radnike visoke stručne spreme odgovarajućeg usmjerenja najmanje s jednogodišnjim iskustvom, pod čijim nadzorom se proizvode gotovi lijekovi te obavlja ulazna, procesna i završna provjera kakvoće,

– zapošljavati radnike srednje stručne spreme odgovarajućeg usmjerenja, kao i radnike najmanje II. i III. stupnja stručne spreme odgovarajućeg usmjerenja, osposobljene za poslove tehničara i pomoćne tehničke poslove u svezi s neposrednom proizvodnjom i provjerom kakvoće lijekova.

Članak 8.

Obveze i zadaci rukovodećeg i nadzornog osoblja koje je odgovorno za primjenu i provođenje dobre proizvođačke prakse, uključujući i odgovorne osobe iz članka 9. ovog Pravilnika, moraju biti navedeni u opisima njihovih poslova.

Odnosi nadređenosti osoba iz stavka 1. ovog članka trebaju se utvrditi organizacijskom shemom. Organizacijska shema i opisi poslova moraju biti u skladu s propisanim unutarnjim postupcima proizvođača.

Proizvođač je obvezan radnicima iz stavka 1. ovoga članka dati potrebna ovlaštenja, a u svrhu cjelovitog obavljanja poslova za koje su odgovorni i zaduženi.

Proizvođač je obvezan osigurati provođenje osnovne i trajne, teoretske i praktične obuke za osoblje u cilju upoznavanja ukupnog sustava osiguranja kakvoće i primjene načela dobre proizvo­đačke prakse.

Proizvođač je obvezan pripremiti, provoditi i pratiti odgo­va­ra­juće higijensko-zdravstvene programe uključujući i korištenje zaštitne i radne odjeće.

Članak 9.

Odgovorna osoba iz članka 7. podstavka 1. ovoga Pravilnika obvezna je osigurati da je svaka serija gotovog lijeka proizvedena i provjerena sukladno zakonskim propisima koji su na snazi u Republici Hrvatskoj i podacima navedenim u dokumentaciji priloženoj uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Odgovorna osoba iz stavka 1. ovog članka svojim potpisom u poseban očevidnik odobrava stavljanje pojedine serije lijeka u promet.

Članak 10.

Proizvodni pogoni i oprema trebaju biti izvedeni, smješteni i održavani tako da odgovaraju postupcima koji se u njima provode.

Raspored, izvedba i rukovanje opremom mora biti takvo da na najmanju moguću mjeru smanji opasnost od pogreške i da omogući djelotvorno čišćenje i održavanje s ciljem sprječavanja kontaminacije, unakrsne kontaminacije i svaki nepoželjni utjecaj na kakvoću proizvoda.

Proizvodni pogoni i oprema koji se koriste u proizvodnim postupcima, a kritični su za kakvoću proizvoda, trebaju biti na odgovarajući način kvalificirani i validirani.

Članak 11.

Proizvođač mora osigurati sustav vođenja dokumentacije koji se temelji na zahtjevima kakvoće proizvoda, proizvodnoj recepturi, uputama za proizvodnju i postupke opremanja gotovog proizvoda, te radnim postupcima i zapisima koji pokrivaju različite proizvodne aktivnosti. Dokumentacija mora biti jasna i ažurirana.

Dokumentacija iz stavka 1. ovoga članka mora omogućiti uvid u slijed proizvodnih postupaka svake proizvedene serije lije­ka kao i promjene tijekom razvoja lijeka namijenjenog ispitiva­nju.

Dokumentaciju o seriji lijeka treba držati pohranjenu najma­nje godinu dana nakon isteka roka valjanosti serije na koju se odnosi ili 5 godina nakon stavljanja serije lijeka u promet, ovisno o tome koje je razdoblje dulje.

Proizvođač lijeka namijenjenog ispitivanju, dokumentaciju o seriji lijeka namijenjenog ispitivanju mora čuvati najmanje 5 godina nakon završetka posljednjega kliničkog ispitivanja u kojem je serija lijeka korištena.

Ako se koriste elektronički, fotografski ili neki drugi sustavi pohrane podataka, proizvođač mora validirati sustav dokazujući da će podaci biti sačuvani tijekom predviđenog roka. Kada se koriste elektronički zapisi, mora postojati zaštita od neovlaštenog ulaska u bazu podataka te neizbrisivi zapis svakog unosa ili pregleda baze s podatkom o osobi koja je taj posao obavljala.

Podatke evidentirane na način opisan u stavku 5. ovoga članka potrebno je zaštititi od gubitka ili oštećenja izradom kopija ili prijenosom u drugi sustav pohrane podataka, a podaci o provedenom postupku trebaju se pohraniti.

Podaci koji su pohranjeni na način opisan u ovom članku trebaju biti dostupni i čitljivi i moraju se dostaviti nadležnom tijelu na njegov zahtjev.

Članak 12.

Različite proizvodne postupke treba provoditi prema unaprijed postavljenim pisanim uputama i postupcima te u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. Za provođenje procesne provjere moraju se osigurati primjerena i dostatna sredstva. Sva odstupanja od postupaka i oštećenja proizvoda moraju biti na odgovarajući način dokumentirana i temeljito istražena.

U cilju sprječavanja unakrsne kontaminacije ili podmje­ša­va­nja treba poduzeti sve potrebne tehničke, odnosno organizacijske mjere. U slučaju lijeka namijenjenog ispitivanju, posebna pažnja mora se obratiti na rukovanje lijekom tijekom i nakon bilo kojeg postupka maskiranja identiteta lijeka.

Svaki novi proizvodni postupak ili važniju izmjenu posto­je­ćeg proizvodnog postupka potrebno je validirati. Kritične faze proiz­vodnog postupka treba obvezno revalidirati u određenim vremenskim periodima.

Za lijek namijenjen ispitivanju proizvodni proces treba validirati u potpunosti, uzimajući u obzir stupanj razvoja proizvoda. Svakako moraju biti validirane kritične faze procesa, kao što je sterilizacija. Sve faze dizajna i razvoja proizvodnog procesa moraju biti u potpunosti dokumentirane.

Članak 13.

Proizvođač mora uspostaviti i održavati sustav provjere kak­voće, a pod rukovođenjem osobe koja ima potrebne kvalifikacije i neovisna je od proizvodnje.

Osoba iz stavka 1. ovog članka mora raspolagati s jednim ili više laboratorija provjere kakvoće s odgovarajućim osobljem i opremom za provođenje potrebnih ispitivanja (polaznih sirovina i pakovnih materijala, međuproizvoda i gotovih proizvoda). U te svrhe mogu se koristiti i usluge drugih za to osposobljenih laboratorija, koji za obavljanje djelatnosti imaju odobrenje nadležnog tijela, a s kojima proizvođač ima sklopljen važeći pisani ugovor.

U okviru završne provjere gotovih lijekova, prije nego što odobri stavljanje serije gotovog lijeka u promet ili korištenje u kliničkim ispitivanjima, organizacijska jedinica odgovorna za kak­voću mora uz analitičke rezultate razmotriti i ostale bitne podatke kao što su uvjeti proizvodnje, rezultati procesne provjere, provjera proizvodne dokumentacije i udovoljavanje lijeka postav­ljenim zahtjevima kakvoće u specifikaciji, uključujući i završno opremanje lijeka.

Uzorke svake serije gotovog lijeka proizvođač treba čuvati najmanje godinu dana nakon isteka roka valjanosti. Za lijek za ispitivanje potrebno je čuvati dovoljno uzoraka svake serije, kao i ključnih komponenti pakovnog materijala koji je korišten za svaku seriju lijeka, najmanje 2 godine nakon završetka ili prekida posljednjeg kliničkog ispitivanja u kojem je korištena pojedina serija, ovisno o tome koji je period dulji. Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom tijelu.

Uzorke sirovina (osim otapala, plinova i vode) korištene za proizvodnju proizvođač treba čuvati najmanje dvije godine nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj se period može skratiti za sirovine koje nisu stabilne, a što mora biti navedeno u odgovarajućim zahtjevima kakvoće. Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom tijelu.

Za polazne sirovine i proizvode koji se proizvode pojedi­nač­no ili u malim količinama ili njihovo čuvanje može izazvati posebne poteškoće, dogovorno s nadležnim tijelom mogu se utvrditi drugi uvjeti uzorkovanja i čuvanja.

Članak 14.

Za obavljanje bilo kojeg proizvodnog postupka ili poslova vezanih uz proizvodnju, a koje za proizvođača lijeka obavlja druga pravna osoba, proizvođač lijeka obvezan je sklopiti pisani ugovor.

Ugovor iz stavka 1. ovoga članka mora jasno utvrditi odgovornost svake strane te poglavito pridržavanje načela dobre proizvođačke prakse od strane izvršitelja ugovora na način koji će osoba odgovorna za stavljanje pojedine serije gotovog lijeka u promet u potpunosti ispuniti svoje obveze.

Izvršitelj proizvodnog postupka ili poslova iz stavka 1. ovoga članka ne smije sklapati ugovor za povjereni posao s trećom pravnom osobom bez pisanog odobrenja naručitelja.

Izvršitelj mora primjenjivati načela i smjernice dobre proiz­vo­đačke prakse i omogućiti nadležnom tijelu provođenje nadzora nad njegovim radom.

Članak 15.

Proizvođač lijeka obvezan je postaviti i primjenjivati sustav evidentiranja i ocjenjivanja svih dobivenih prigovora kao i djelo­tvoran sustav za brzo povlačenje gotovog lijeka koji se nalazi u prometu.

Proizvođač lijeka obvezan je evidentirati i ispitati svaki prigovor koji se odnosi na manjkavost lijeka.

Proizvođač lijeka obvezan je obavijestiti farmaceutsku inspekciju i Agenciju o svakom nedostatku koji može imati za posljedicu povlačenje lijeka iz prometa ili neuobičajena ograničenja u primjeni lijeka.

U slučajevima iz stavka 3. ovog članka proizvođač lijeka obvezan je poduzeti mjere koje odredi farmaceutska inspekcija i/ili Agencija.

Članak 16.

U slučaju lijeka namijenjenog ispitivanju, proizvođač je u suradnji s nositeljem prethodnog odobrenja obvezan uspostaviti i primjenjivati sustav evidentiranja i ocjenjivanja svih prigovora na ispitivani lijek, kao i djelotvoran sustav za brzo povlačenje lijeka.

Proizvođač lijeka obvezan je evidentirati i ispitati svaki prigovor koji se odnosi na manjkavost lijeka iz stavka 1. ovoga članka te mora obavijestiti Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi o svakom nedostatku koji može imati za posljedicu povlačenje ili neuobičajena ograničenja u primjeni lijeka.

Ako lijek namijenjen ispitivanju ima odobrenje za stavljanje u promet, nositelj prethodnog odobrenja obvezan je obavijestiti nositelja odobrenja i Agenciju o svakom nedostatku koji može biti povezan s tim lijekom.

Nositelj prethodnog odobrenja obvezan je uspostaviti mehanizam koji omogućuje brzu identifikaciju lijeka maskiranog za kliničko ispitivanje, u slučajevima kada je neophodno hitno povla­čenje lijeka.

Nositelj prethodnog odobrenja osigurat će da u postupku iz stavka 5. ovoga članka identifikacija maskiranog lijeka bude provedena samo u onoj mjeri u kojoj je potrebno za zaštitu dobrobiti ispitanika.

Članak 17.

Proizvođač u okviru provođenja sustava osiguranja kakvoće obvezan je provoditi samoinspekcije u cilju praćenja i nadgledanja, primjene i poštivanja dobre proizvođačke prakse te predlaganja potrebnih mjera za poboljšanje sustava osiguranja kakvoće. O provođenju samoinspekcije i potom provedenih korektivnih aktivnosti potrebno je voditi evidenciju.

Članak 18.

Označavanje lijeka za ispitivanje mora biti takvo da osigura zaštitu ispitanika i omogući sljedljivost, da omogući identifikaciju lijeka i kliničkog ispitivanja te da olakša ispravnu primjenu ispitivanog lijeka.

Članak 19.

U proizvodnji lijekova u Republici Hrvatskoj na odgovara­ju­ći način se primjenjuju Načela i smjernice dobre proizvođačke prakse za lijekove, tiskane u Prilogu 1. ovoga Pravilnika i čine njegov sastavni dio.

Članak 20.

Dodatne posebnosti Dobre proizvođačke prakse za pojedine postupke i oblike lijekova propisane su Dodacima 1. do 8. koji su sastavni dio ovoga Pravilnika.

Članak 21.

Stupanjem na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi (»Narodne novine«, br. 71/99 i 118/99) u dijelu koji se odnosi na lijekove.

Članak 22.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa: 011-02/04-10/12
Urbroj: 534-06-05-1
Zagreb, 21. ožujka 2005.

Ministar
doc. dr. sc. Neven Ljubičić, v. r.

 

PRILOG 1.

NAČELA I SMJERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE ZA LIJEKOVE

1. UPRAVLJANJE KAKVOĆOM

Načelo

Pravna osoba koja ima dozvolu za proizvodnju obvezna je proizvoditi lijekove tako da se osigura njihova prikladnost za namjeravanu uporabu; također je obvezna osigurati da lijekovi odgovaraju zahtjevima iz odobrenja za promet, te da zbog neo­d­go­­varajuće neškodljivosti, kakvoće ili djelotvornosti ne pred­stav­ljaju opasnost za korisnike.

Sukladno ciljevima iz stavka 1. ovoga članka glede kakvoće potrebno je postojanje sveobuhvatnog i pravilno primijenjenog sustava osiguranja kakvoće koji uključuje dobru proizvođačku praksu, a time i provjere kakvoće. Sustav mora biti detaljno dokumentiran i njegova se djelotvornost mora pratiti. U svim dijelovima sustava osiguranja kakvoće moraju biti zaposlene osobe odgovarajuće stručne spreme te mora biti osiguran odgovarajući prostor i oprema.

1.1. Temeljne postavke osiguranja kakvoće (u daljnjem tekstu: OK), dobre proizvođačke prakse (u daljnjem tekstu: DPP) i kontrole kakvoće (u daljnjem tekstu: KK) međusobno su povezani.

Osiguranje kakvoće

1.2. OK je zbroj organiziranih aktivnosti, čiji je cilj proiz­vod­nja lijeka tražene kakvoće za namjeravanu uporabu.

Odgovarajući sustav OK-a za proizvodnju lijekova mora osiguravati da:

– su lijekovi razvijeni na način koji uvažava zahtjeve DPP i dobre laboratorijske prakse (DLP);

– su proizvodni i kontrolni postupci jasno navedeni i da se primjenjuje DPP;

– su odgovornosti rukovodećeg osoblja jasno utvrđene;

– su poduzete mjere za proizvodnju, nabavu i uporabu isprav­nih polaznih i pakovnih materijala;

– su provedene sve kontrole međuproizvoda, i bilo koje druge procesne kontrole i validacije;

– su gotovi proizvodi proizvedeni i kontrolirani prema definiranim postupcima;

– se lijekovi ne prodaju ili dostavljaju prije nego što odgovorna osoba za stavljanje serije lijeka potvrdi da je svaka serija proizvedena i kontrolirana sukladno zahtjevima iz odobrenja za promet i bilo kojim drugim propisima koji se odnose na proizvod­nju, kontrolu i stavljanje lijekova u promet;

– se primjenjuju odgovarajući postupci, čija primjena osigurava skladištenje, isporučivanje i rukovanje na način koji osigurava očuvanje kakvoće tokom cijelog roka valjanosti;

– se primjenjuje postupak samoinspekcije odnosno procjena sistema OK, kojima se redovito provjerava djelotvornost i primjena sustava OK-a.

Dobra proizvođačka praksa za lijekove

1.3. DPP je onaj dio OK koji osigurava da se lijekovi proizvode i kontroliraju prema standardima kakvoće koji su odgovarajući namjeravanoj uporabi, a kako je zahtijevano u odobrenju za promet i specifikaciji lijeka.

DPP uključuje proizvodnju i kontrolu kakvoće, a osnovni zahtjevi su sljedeći:

I. svi proizvodni postupci trebaju biti jasno definirani; ovi se postupci moraju periodično procjenjivati kako bi se osigurala stalna proizvodnja lijekova zahtijevane kakvoće koja odgovara njegovoj specifikaciji;

II. kritične faze proizvodnog postupka i značajne promjene procesa moraju biti vrednovane (validirane);

III. osiguranje svih preduvjeta za DPP uključujući i:

a. odgovarajuće obrazovano i obučeno osoblje;

b. odgovarajući prostor;

c. odgovarajuću opremu i održavanje;

d. ispravne polazne materijale i pakovne materijale;

e. odobrene postupke i upute;

f. odgovarajuće skladištenje i transport;

IV. upute i postupci trebaju biti napisani jasno te prilagođeni opremi koja je na raspolaganju;

V. djelatnici moraju biti obučeni za pravilno obavljanje poslova;

VI. da se tokom proizvodnje vode zapisi (ručno odnosno automatski), koji dokazuju da su sve faze u skladu sa definiranim postupcima i uputama, te da je kakvoća i količina proizvoda u skladu s očekivanom. Značajna odstupanja trebaju biti evidentirana i temeljito istražena;

VII. zapisi proizvodnje i isporučivanja moraju omogućiti praćenje serije lijeka;

VIII. da isporučivanje (promet na veliko) lijeka svodi pro­mjene u kakvoći lijeka na najmanju moguću mjeru;

IX. da postoji sustav povlačenja svake serije lijeka iz prometa;

X. da se ispituju svi prigovori na lijekove iz prometa; da se istraže uzroci neispravnosti u kakvoći, te da se poduzmu odgo­varajuće mjere koje će spriječiti ponavljanje istih manjkavosti.

Kontrola kakvoće

1.4. KK je onaj dio DPP koji se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjem, te organiziranjem, dokumentiranjem i odobravanjem postupaka, koji osiguravaju da se provode sva potrebna i odgovarajuća ispitivanja, te da polazni materijali nisu odobreni za uporabu, niti proizvodi stavljeni u promet, sve dok njihova kakvoća nije ocijenjena zadovoljavajućom.

Osnovni zahtjevi KK su:

I. raspolaganje odgovarajućim prostorom i opremom, obu­če­nim zaposlenicima i odobrenim postupcima za uzorkovanje, kontrolu i ispitivanje polaznih i pakovnih materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, te za praćenje uvjeta u prostoru u svrhu DPP;

II. da polazne i pakovne materijale, međuproizvode, poluproizvode i gotove proizvode uzorkuje osoblje odobreno od KK, a prema postupcima odobrenim od KK;

III. da se validiraju metode ispitivanja;

IV. da se vode zapisi (ručno odnosno automatski) koji dokazuju da su uzorkovanje, kontrola i ispitivanje stvarno provedeni. Bilo koje odstupanje mora biti zabilježeno i istraženo;

V. kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari u gotovom proizvodu, kao i njihova čistoća, moraju biti u skladu s odobrenjem za promet, a proizvod mora biti u odgovarajućem spremniku i ispravno označen;

VI. da se o rezultatima ispitivanja vode zapisi, te da je ispitivanje materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih pro­izvoda procijenjeno prema specifikaciji. Procjena proizvoda uključuje pregled i procjenu proizvodne dokumentacije i procjenu odstupanja od specificiranih postupaka;

VII. da niti jedan proizvod neće biti stavljen u promet prije nego što odgovorna osoba certifikatom potvrdi da proizvod odgovara zahtjevima iz odobrenja za promet;

VIII. da se čuva dovoljan broj uzoraka polaznih materijala i gotovog proizvoda za potrebe naknadnog ispitivanja proizvoda i da se proizvod čuva u konačnom pakiranju, osim ako se proizvodi u izrazito velikim pakiranjima.

2. OSOBLJE

Opće smjernice

2.1. Proizvođač mora raspolagati dovoljnim brojem zaposlenika, odgovarajućih kvalifikacija i iskustva.

2.2. Proizvođač mora imati organizacijsku shemu, kojom su definirani odnosi odgovornog osoblja. Osobe na odgovornim mjes­tima moraju imati posebne obveze opisane u opisima radnog mjesta i trebaju imati ovlaštenje za provođenje navedenih obveza. Njihovi zadaci mogu biti delegirani zamjenama, koje imaju zadovoljavajuće kvalifikacije.

Ključno osoblje

2.3. Ključne osobe su rukovoditelj proizvodnje, rukovoditelj kontrole kakvoće i odgovorna osoba za puštanje serije lijeka u promet (u daljem tekstu »odgovorna osoba«). Rukovoditelj proiz­vodnje i rukovoditelj kontrole kakvoće mogu istovremeno biti i odgovorne osobe. Rukovoditelji proizvodnje i kontrole kakvoće moraju biti međusobno nezavisni.

2.4. Dužnosti »odgovorne osobe«

a) »odgovorna osoba« mora osigurati da je svaka serija lijeka koji se proizvodi u Republici Hrvatskoj proizvedena i ispitana/ provjerena sukladno zakonskim propisima i odobrenjem za promet;

b) u slučaju kada je gotovi lijek proizveden izvan Republike Hrvatske, »odgovorna osoba« mora osigurati provjeru svake uvezene serije;

c) »odgovorna osoba« mora potvrditi svojim potpisom stav­ljanje svake serije lijeka u promet.

Osobe zadužene za provedbu ovih zadataka moraju imati odgovarajuće kvalifikacije i moraju zbog izvršavanja obveza nositelju proizvodne dozvole biti stalno na raspolaganju. Obveze se mogu prenijeti, ali samo na drugu odgovornu osobu.

2.5. Odgovornosti rukovoditelja proizvodnje su:

I. osigurati da se proizvodi, proizvode i skladište prema odgovarajućoj dokumentaciji, a radi postizanja tražene kakvoće;

II. odobravati upute, koje se odnose na proizvodne postupke, te osigurati njihovu primjenu;

III. osigurati da proizvodne zapise procijeni i potpiše odgovorna osoba prije slanja u odjel KK;

IV. kontrolirati održavanje svog odjela, prostora i opreme;

V. osigurati provođenje potrebnih validacija;

VI. osigurati provedbu početne i trajne izobrazbe osoblja.

2.6. Odgovornosti rukovoditelja kontrole kakvoće su:

I. odobriti ili odbiti polazne i pakovne materijale, međuproiz­vode, poluproizvode i gotove proizvode;

II. provjeriti dokumentaciju serije lijeka;

III. osigurati provedbu svih potrebnih ispitivanja;

IV. odobriti specifikacije, upute za uzorkovanje, metode ispitivanja i druge postupke KK;

V. odobriti i nadzirati ugovorne analitičare;

VI. kontrolirati održavanje svog odjela, prostora i opreme;

VII. osigurati provođenje potrebnih validacija;

VIII. osigurati provedbu početne i trajne izobrazbe osoblja.

2.7. Rukovoditelji proizvodnje i kontrole kakvoće suodgovorni su za:

– odobravanje pisanih postupaka i ostalih dokumenata, uklju­­ču­jući i njihove dopune,

– praćenje i kontrolu uvjeta u proizvodnji,

– čistoću pogona,

– validaciju procesa,

– izobrazbu,

– odobravanje i provjeru dobavljača materijala,

– odobravanje i kontrolu ugovornih proizvođača,

– definiranje i kontrolu skladišnih uvjeta za materijale i pro­izvode,

– čuvanje zapisa,

– praćenje udovoljavanja zahtjevima DPP-a,

– ispitivanje, istraživanje i uzorkovanje u svrhu praćenja čim­­benika koji mogu utjecati na kakvoću proizvoda.

Izobrazba

2.8. Proizvođač treba osigurati izobrazbu osoblja koje u skla­du s radnim zadacima dolaze u proizvodne prostore ili kontrolne laboratorije (uključivo i osoblje koje radi na održavanju i čiš­će­nju), kao i za ostalo osoblje čije aktivnosti mogu utjecati na kakvoću proizvoda.

2.9. Osim osnovne izobrazbe o teoriji i primjeni DPP, novozaposlenim osobama treba osigurati izobrazbu koja odgovara nji­hovim radnim obavezama kao i trajnu izobrazbu uz periodičnu provjeru. Moraju postojati programi izobrazbe, odobreni od rukovoditelja proizvodnje ili kontrole kakvoće. Zapisi o izobrazbi trebaju se pohranjivati.

2.10. Osoblje koje radi u prostorima u kojima postoji opasnost od kontaminacije, npr. sterilnim prostorima ili prostorima u kojima se rukuje s visokoaktivnim, toksičnim, zaraznim ili senzi­bili­zirajućim materijalima, treba proći posebnu izobrazbu.

2.11. Posjetiteljima i osobama bez izobrazbe prije ulaska u proizvodne prostore ili prostore kontrole kakvoće treba dati upute u svezi osobne higijene i propisane zaštitne odjeće.

2.12. Obuka treba obuhvatiti osnovna načela i smjernice sustava OK.

Osobna higijena

2.13. Treba postojati program higijene, koji uključuje postupke vezane za zdravlje, primjenu higijene i odjeću zaposlenika. Ovi postupci trebaju biti razumljivi i primjenjivani od osoblja čiji zadaci su u proizvodnim i kontrolnim prostorima. Program higijene treba biti podržavan od rukovodstva i razmatran tokom izobrazbe.

2.14. Kod zapošljavanja obvezan je liječnički pregled. Proiz­vođač mora osigurati sustav obavješćivanja o promjeni zdravstvenog stanja zaposlenika koja može utjecati na kakvoću proizvoda.

2.15. Potrebno je poduzeti sve mjere da u proizvodnji lijeka ne sudjeluje osoblje koja boluje od zaraznih bolesti ili osoblje sa otvorenim ranama na izloženim površinama tijela.

2.16. Svaka osoba koja ulazi u proizvodni prostor mora nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću.

2.17. U proizvodnim i skladišnim prostorima treba zabraniti uzimanje hrane, pića, pušenje ili čuvanje hrane, pića, sredstava za pušenje kao i lijekova za osobnu primjenu. Općenito, unutar proiz­vodnih pogona ili drugih prostora, gdje može doći do neželjenog učinka na proizvod, potrebno je zabraniti svaku nehigijensku praksu.

2.18. Potrebno je izbjegavati direktan kontakt ruku osoblja s proizvodom kao i s dijelovima opreme koji dolaze u kontakt sa proizvodom.

2.19. Osoblje treba podučiti da koriste uređaje za pranje ruku.

2.20. Posebni zahtjevi za proizvodnju određenih grupa proiz­vo­da, npr. sterilnih proizvoda navedeni su u Dodacima ovom Pravilniku.

3. PROSTORIJE I OPREMA

Načelo

Prostor i oprema moraju biti smješteni, opremljeni, izvedeni, prilagođeni i održavani na način koji odgovara postupcima za koje se koriste. Njihov raspored i oprema moraju biti takvi da smanjuju na minimum mogućnost greške i omogućava učinkovito čišćenje i održavanje radi sprečavanja unakrsne kontaminacije, sakupljanja prašine ili nečistoće, općenito neželjenog utjecaja na kakvoću proizvoda.

Opće smjernice

3.1. Zgrade i prostorije moraju biti smješteni u okolišu koji opasnost od kontaminacije materijala ili proizvoda svodi na najmanju moguću mjeru.

3.2. Zgrade i prostorije treba pažljivo održavati, osigura­va­jući da popravci i održavanje ne predstavljaju opasnost za kakvoću proizvoda. Trebaju se čistiti, a gdje je primjenjivo provoditi dezinfekciju, prema pisanim uputama.

3.3. Osvjetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija trebaju biti odgovarajući i ne smiju posredno ili neposredno neželjeno djelovati na lijek tijekom proizvodnje i čuvanja, ili na rad opreme.

3.4. Zgrade i prostorije trebaju biti izvedeni i opremljeni tako da pružaju zaštitu od insekata i ostalih životinja.

3.5. Ulazak neovlaštenih osoba nije dozvoljen.

Proizvodni prostor

3.6. Kako bi se rizik od unakrsne kontaminacije sveo na najmanju moguću mjeru, za proizvodnju pojedinih skupina lijekova, kao što su senzibilizirajući materijali (npr. penicilini) ili bio­loš­ki lijekovi (npr. iz živih mikroorganizama), potrebno je osigurati namjenski prostor i opremu. Određene vrste antibiotika, hormoni, citostatici, visokoaktivni lijekovi i drugi proizvodi (ne lijekovi), ne smiju se proizvoditi u istim prostorima i na istoj opremi s drugim lijekovima. U iznimnim slučajevima za takve se proizvode može koristiti ista oprema uz primjenu kampanjske proizvodnje, uz uvjet da se primjenjuju posebne mjere predostrožnosti i provede potrebne validacije. U pogonima u kojima se proizvode lijekovi ne smiju se proizvoditi otrovi kao što su pesticidi i herbicidi.

3.7. Raspored prostorija mora omogućavati logičan slijed proizvodnih faza uz odgovarajuće klase čistoće.

3.8. Proizvodni i skladišni prostor u pogonu mora omogu­ća­vati smještaj opreme i materijala koji osigurava da se rizik zamjene lijekova ili njihovih sastojaka smanji na najmanju mogu­ću mjeru, te da se izbjegne mogućnost unakrsne kontaminacije.

3.9. U slučajevima kada su polazni materijali, kontaktna am­ba­laža, međuproizvodi ili poluproizvodi izloženi direktnom utje­caju okoliša, unutarnje površine (zidovi, podovi i stropovi) trebaju biti glatki, bez pukotina i otvorenih spojeva i ne smiju otpuštati čestice; ovi se prostori moraju lako i djelotvorno čistiti, a prema potrebi i dezinficirati.

3.10. Cjevovodi, električni uređaji, ventilacija i sl. trebaju biti opremljeni i smješteni tako da se izbjegne stvaranje udub­lje­nja koja se teško čiste. U svrhu održavanja pristup navedenim ure­­đajima mora biti moguć s vanjske strane proizvodnog prostora.

3.11. Kanalizacija mora biti odgovarajućih dimenzija s ugra­đenim sifonom (npr. u obliku U-cijevi). Potrebno je izbjegavati otvorene kanale, ali ako su nužni isti moraju biti plitki radi lakšeg čišćenja i dezinfekcije.

3.12. Proizvodni prostori moraju imati djelotvornu ventilaciju uz opremu za praćenje kvalitete zraka (temperatura i kada je potrebno vlaga i filtracija) koja je u skladu s proizvodom i primjenjivanim proizvodnim postupcima i vanjskim okolišem.

3.13. Polazne materijale treba vagati u posebnim, za to namijenjenim prostorima.

3.14. Kod operacija koje uzrokuju stvaranje prašine (uzorkovanje, vaganje, miješanje, proizvodnja i opremanje suhih proizvoda) potrebno je poduzeti posebne mjere u svrhu sprečavanja unakrsne kontaminacije i omogućavanja čišćenja.

3.15. Prostori za opremanje lijekova trebaju biti posebno izve­deni radi izbjegavanja zamjena ili unakrsne kontaminacije.

3.16. Proizvodni prostori moraju biti dobro osvijetljeni, a posebno na mjestima gdje se obavlja vizualna kontrola na samoj liniji.

3.17. Procesna kontrola može se provoditi unutar proizvodnog prostora uz uvjet da ne predstavlja opasnost za proizvodnju.

Skladišni prostori

3.18. Skladišni prostori moraju biti dostatni za uredno skla­diš­tenje raznih vrsta materijala i proizvoda: polaznih i pakovnih materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, proizvoda u karanteni, te odobrenih, odbijenih, vraćenih ili proiz­voda povučenih iz prometa.

3.19. Skladišni prostori moraju biti tako izvedeni da osiguravaju dobre uvjete skladištenja poglavito da budu čisti, suhi i održavani unutar prihvatljivih temperaturnih granica. Kada se zahtijevaju posebni uvjeti skladištenja (npr. temperatura, vlaga), potrebno ih je osigurati, kontrolirati i pratiti.

3.20. Na ulaznim i izlaznim peronima potrebno je materijale i proizvode zaštititi od vremenskih prilika. Prijemni prostor mora biti opremljen i uređen tako da omogućava čišćenje vanjske ambalaže ulaznog materijala prije skladištenja, kada je to potrebno.

3.21. Kada je status karantene osiguran skladištenjem u posebnom prostoru (fizička karantena), tada takav prostor mora biti jasno označen, a pristup ograničen samo na ovlaštene osobe. Bilo kakav drugi sustav koji zamjenjuje fizičku karantenu mora osiguravati istu sigurnost.

3.22. Za uzorkovanje polaznih materijala treba osigurati od­vojeni prostor. Ako se uzorkovanje obavlja u skladišnom prostoru treba ga provoditi na način koji sprečava kontaminaciju ili unakrsnu kontaminaciju.

3.23. Potrebno je osigurati odvojene skladišne prostore za odbijene, povučene ili vraćene materijale ili proizvode.

3.24. Visokoaktivni materijali ili proizvodi moraju se čuvati na zaštićenim i sigurnim mjestima.

3.25. Posebnu pozornost treba obratiti na sigurnost i zaštitu skladištenja tiskanog pakovnog materijala.

Prostori Kontrole kakvoće

3.26. Laboratoriji za kontrolu kakvoće trebaju u pravilu biti odvojeni od proizvodnih prostora. To se posebno odnosi na laboratorije za kontrolu bioloških, mikrobioloških proizvoda i radioizotopa, koji također trebaju biti međusobno odvojeni.

3.27. Kontrolni laboratoriji trebaju biti opremljeni tako da su prikladni za postupke koji će se u njima obavljati. Potrebno je osigurati dovoljno prostora za izbjegavanje zamjena i unakrsne kontaminacije. Za uzorke i zapise treba osigurati odgovarajući skladišni prostor.

3.28. Za zaštitu osjetljivih instrumenata od vibracija, elek­trič­ne interferencije, vlage itd. moraju se osigurati posebne odvo­jene prostorije.

3.29. Za laboratorije u kojima se rukuje s biološkim i radioaktivnim materijalima potrebni su i dodatni zahtjevi prema važe­ćim propisima.

Pomoćni prostori

3.30. Prostorije za odmor i jelo trebaju biti odvojene od ostalih prostora.

3.31. Garderobe i sanitarni čvorovi trebaju biti lako dostupni i primjereni broju korisnika. Sanitarni čvor ne smije biti u direktnoj vezi s proizvodnim ili skladišnim prostorom.

3.32. Radionice moraju biti odvojene od proizvodnih pogona. Kada se dijelovi i alati skladište u proizvodnom prostoru, moraju se čuvati u za to određenim prostorima ili ormarima.

3.33. Staništa za životinje moraju biti izolirana od drugih prostora, sa odvojenim ulazima (za životinje) i uređajima za ventilaciju.

Oprema

3.34. Oprema za proizvodnju mora biti izvedena, smještena i održavana na način koji odgovara njenoj namjeni.

3.35. Popravci i održavanje opreme ne smiju ugrožavati kakvoću proizvoda.

3.36. Oprema za proizvodnju mora biti izvedena tako da omogućava lako i temeljito čišćenje. Čišćenje treba provesti prema pisanim uputama, a opremu treba čuvati u čistom i suhom stanju.

3.37. Oprema za pranje i čišćenje treba biti tako odabrana i rabljena da ne predstavlja izvor kontaminacije.

3.38. Oprema mora biti instalirana na način koji sprečava opasnost od greške ili kontaminacije.

3.39. Dijelovi proizvodne opreme koji dolaze u kontakt s proizvodom ne smiju biti reaktivni, aditivni ili apsorptivni do granice koja može utjecati na kakvoću proizvoda.

3.40. Za postupke proizvodnje i kontrole potrebno je osigurati vage i mjernu opremu odgovarajućeg mjernog područja i preciznosti.

3.41. Opremu za mjerenje, evidentiranje, vaganje i kontrolu treba baždariti i kontrolirati u određenim vremenskim periodima. Potrebno je čuvati zapise o baždarenju.

3.42. Fiksne cijevi trebaju biti jasno označene s navedenim sadržajem, i kada je primjenjivo, smjerom toka.

3.43. Cjevovode za destiliranu, deioniziranu i prema potrebi ostalu vodu treba sanirati prema pisanim postupcima u kojima su navedene »granice djelovanja« za mikrobiološku kontaminaciju i mjere koje tada treba poduzeti.

3.44. Ako je moguće, neispravnu opremu treba ukloniti iz proizvodnje i kontrole kakvoće, ili barem jasno označiti kao neispravnu.

4. DOKUMENTACIJA

Načelo

Dokumentacija jest nužan dio sustava osiguranja kakvoće. Specifikacije, proizvodna receptura, postupci, upute, i zapisi moraju biti dostupni u pisanom obliku.

Opće smjernice

4.1. Specifikacije sadrže detaljne zahtjeve kakvoće kojima trebaju udovoljavati proizvodi ili polazni materijali korišteni ili dobiveni tijekom proizvodnje. Specifikacije služe kao osnova za procjenu kakvoće.

Receptura proizvodne serije, postupak izrade i opremanja na­vode sve korištene polazne materijale i opisuju sve faze proizvod­nje i opremanja proizvoda.

Postupci sadrže upute za obavljanje određenih radnji, npr. čišćenje, presvlačenje, kontrolu uvjeta, uzorkovanje, ispitivanje, rukovanje opremom itd.

Zapisi omogućuju praćenje svake proizvedene serije lijeka, uključujući i njegovo isporučivanje, kao i druge okolnosti koje se odnose na kvalitetu gotovih proizvoda.

4.2. Dokumente treba pažljivo osmisliti, izraditi, pregledati i distribuirati, a isti moraju biti u skladu s odgovarajućim dijelovima registracijskog dosjea.

4.3. Dokumente treba odobriti, potpisati, uz navođenje datuma odobravanja od odgovarajuće ovlaštene osobe.

4.4. Svaki dokument mora imati nedvosmislen sadržaj. Naziv, svrha i namjena moraju biti jasno navedeni. Dokumenti trebaju biti sistematično navedeni i jednostavni za pregled. Kopije dokumenata moraju biti jasne i čitljive i onemogućiti pogrešnu primjenu kopija.

4.5. Dokumente treba pregledavati i periodično obnavljati. Kod revizije dokumenata treba primijeniti sustav sprečavanja nehotične uporabe poništenih (nevažećih) dokumenata.

4.6. Dokumenti ne smiju biti pisani rukom, a u slučajevima kada je potrebno upisivati podatke, ti se upisi moraju obaviti jasnim, čitkim rukopisom, nebrisivom tintom. Dovoljan prostor treba osigurati za unos podataka.

4.7. Promjene/ispravci u upisu u dokumentu moraju biti potpisane uz navođenje datuma; ispravci moraju omogućavati čitanje izvornog teksta. U slučajevima kada je to potrebno, treba navesti razlog ispravka.

4.8. Podatke treba zapisivati tijekom događanja i na način koji omogućava praćenje svih značajnih aktivnosti u proizvodnji lijeka. Zapise treba čuvati barem godinu dana nakon isteka roka valjanosti gotovog proizvoda.

4.9. Podaci se mogu upisivati primjenom sustava elektronske obrade podataka, fotografski, ili na neki drugi odgovarajući način, ali potrebne su detaljne upute u svezi upotrijebljenog sustava, a točnost podataka potrebno je kontrolirati. Samo ovlaštene osobe smiju imati pristup, ili mogu mijenjati podatke u računalu, a o navedenom treba voditi evidenciju; pristup treba biti ograničen šifrom ili na drugi prikladan način, a upis kritičnih podataka potrebno je odvojeno kontrolirati. Cjelovitu dokumentaciju o seriji elektronski pohranjenu treba zaštititi prijenosom na magnetsku vrpcu, mikrofilm, papir ili sl. Od posebne je važnosti da su podaci na raspolaganju tokom cijelog perioda čuvanja.

Potrebni dokumenti

4.10. Specifikacije

Za polazne i pakovne materijale kao i gotove proizvode trebaju postojati specifikacije odobrene i datirane od odgovornih osoba; gdje je primjenjivo trebaju postojati specifikacije među­proizvoda i poluproizvoda.

Specifikacije polaznih i pakovnih materijala

4.11. Specifikacije polaznih materijala, kontaktne ambalaže i tiskanog pakovnog materijala trebaju, kada je to primjenjivo, uključivati:

a) Opis materijala:

– naziv i interna šifra;

– veza/referenca, ako postoji, na farmakopeju;

– naziv odobrenog/ih dobavljača i ako je moguće proiz­vođača;

– uzorke tiskanih materijala;

b) Postupak uzorkovanja i ispitivanja ili veza/referenca na te postupke;

c) Kvalitativne i kvantitativne zahtjeve s postavljenim granicama;

d) Uvjete skladištenja i mjere predostrožnosti;

e) Vrijeme čuvanja prije ponovnog ispitivanja (rekontrole).

Specifikacije međuproizvoda i poluproizvoda

4.12. Specifikacije međuproizvoda i poluproizvoda potrebne su u slučajevima njihove nabave ili prodaje, ili ako se podaci vezani uz međuproizvode koriste u procjeni gotovog proizvoda, a sadrže iste podatke kao i specifikacije polaznih materijala ili gotovih proizvoda ako je primjenjivo.

Specifikacije gotovih proizvoda

4.13. Specifikacije gotovih proizvoda trebaju uključivati:

a) Naziv proizvoda i šifru, gdje je primjenjivo;

b) Sastav ili vezu/referencu na sastav;

c) Opis farmaceutskog oblika i detalje o pakovanju;

d) Upute za uzorkovanje i ispitivanje ili veza/referenca na postupke;

e) Kvalitativne i kvantitativne zahtjeve s postavljenim granicama;

f) Uvjete čuvanja i prema potrebi posebne mjere predostrož­nosti tijekom rukovanja, gdje je primjenjivo

g) Rok valjanosti.

Proizvodni postupak

Za svaki proizvod i veličinu serije treba postojati odobrena proizvodna receptura i postupak izrade. Oni su često sadržani u jednom dokumentu.

4.14. Receptura proizvodne serije treba uključiti:

a) Naziv proizvoda i šifru koja je vezana sa specifikacijom;

b) Opis farmaceutskog oblika, doze proizvoda i veličina serije;

c) Popis korištenih polaznih materijala, s navedenom količi­nom, nazivom i jedinstvenom šifrom navedenih materijala; potrebno je navesti i sirovine koje se tijekom proizvodnje gube;

d) Očekivano iskorištenje s propisanim granicama, te ukoli­ko je primjenjivo, iskorištenje međuproizvoda.

4.15. Postupak izrade treba uključiti:

a) Mjesto proizvodnje, uz navođenje glavne opreme;

b) Postupke ili šifre postupaka koji se koriste za pripremu glavne opreme (npr. čišćenje, sastavljanje, baždarenje, sterilizacija);

c) Detaljne upute za sve faze proizvodnje (npr. provjera ma­terijala, predobrada, redoslijed dodavanja materijala, vrijeme mije­šanja, temperatura itd.);

d) Parametre procesne kontrole s pripadajućim granicama;

e) Zahtjeve za čuvanje poluproizvoda, kada je potrebno, koji uključuju spremnik, označavanje i posebne uvjete čuvanja; gdje je primjenjivo

f) Posebne mjere predostrožnosti.

Postupak opremanja

4.16. Za svaki proizvod, veličinu i vrstu pakovanja treba postojati odobreni postupak opremanja. Postupak treba uključiti ili imati referencu za sljedeće:

a) Naziv proizvoda;

b) Farmaceutski oblik i dozu;

c) Veličinu pakovanja izraženu brojem, težinom ili volumenom proizvoda u konačnom spremniku;

d) Popis pakovnog materijala potrebnog za opremanje standardne serije, uključujući količne, dimenzije i vrstu sa šiframa ili referencu na pripadajuću specifikaciju materijala;

e) Kad je primjenjivo, primjerak ili kopiju tiskanog pakovnog materijala iz kojih je vidljivo mjesto otiskivanja kontrolnog broja i roka valjanosti;

f) Mjere predostrožnosti kojih se treba pridržavati uključu­jući pažljivu kontrolu odnosno pregled prostora i opreme radi osiguranja pripremljenosti linije prije početka rada;

g) Opis svih faza opremanja, uključujući i pomoćne postupke i opremu;

h) Pojedinosti procesne kontrole s postupcima uzorkovanja i postavljanim granicama.

Zapisi o izradi serije proizvoda

4.17. Zapise o izradi svake proizvedene serije potrebno je čuvati. Ona se treba temeljiti na odgovarajućim dijelovima odobrene proizvodne recepture i postupka izrade. Postupak pripreme tih zapisa mora biti takav da se izbjegnu greške u prepisivanju. U zapisu mora biti naveden broj serije proizvoda.

Početku bilo koje faze proizvodnje mora prethoditi kontrola kojom se provjerava odsutnost prethodnog proizvoda, dokumenata ili materijala koji nisu potrebni za planirani proces i da je oprema čista i odgovarajuća za primjenu.

Također je potrebno provjeriti da li je proveden postupak čišćenja, te da li je oprema prikladna za rad, o čemu se vode zapisi.

Tijekom proizvodnje i nakon završetka, sljedeće informacije trebaju biti zapisane u vrijeme događanja; zapis mora biti datiran i potpisan u suglasnosti sa odgovornom osobom proizvodne faze:

Zapis o izradi serije proizvoda uključuje:

a) Naziv proizvoda;

b) Datum i vrijeme početka rada, značajnih faza i završetka proizvodnje;

c) Ime osobe odgovorne za svaku fazu proizvodnje;

d) Inicijale zaposlenika u raznim značajnim fazama proiz­vod­nje i prema potrebi osobe koja je kontrolirala svaku od tih operacija (napr. vaganje);

e) Broj serije i/ili broj analize kao i količinu svakog stvarno izvaganog polaznog materijala (uključivši i kontrolni broj i dodanu količinu dorađenog ili prerađenog materijala);

f) Svaki značajan postupak ili događaj, te glavnu opremu;

g) Procesnu kontrolu s dobivenim rezultatima i inicijale osobe koja ju je obavila;

h) Iskorištenje proizvoda u raznim i odgovarajućim fazama proizvodnje;

i) Napomene o posebnim problemima uključivo pojedinosti za sva odstupanja od proizvodne recepture i postupka izrade, uz potpisano odobrenje.

Zapisi o opremanju serije proizvoda

4.18. Zapise o opremanju svake proizvedene serije potrebno je čuvati. Ona se treba temeljiti na odgovarajućim dijelovima prihva­ćenog postupka opremanja i postupak pripreme tih zapisa mora biti takav da se izbjegnu greške u prepisivanju. U zapisima o opremanju treba navesti broj serije, količinu poluproizvoda koju treba opremiti uz broj serije i planiranu količinu gotovog proizvoda.

Početku bilo koje faze opremanja mora prethoditi kontrola kojom se provjerava odsutnost prethodnog proizvoda, dokumenata ili materijala koji nisu potrebni za planirani proces i da je oprema čista i odgovarajuća za primjenu.

Tijekom proizvodnje i nakon završetka, sljedeće informacije trebaju biti zapisane u vrijeme događanja; zapis mora biti datiran i potpisan u suglasnosti sa odgovornom osobom za opremanje:

a) Naziv proizvoda;

b) Datum(i) i vrijeme faze opremanja;

c) Ime odgovorne osobe;

d) Inicijale zaposlenika za svaku značajnu fazu;

e) Zapise o provjeri identiteta i o udovoljavanju postupcima opremanja, uz rezultate procesne kontrole;

f) Detalje o opremanju uz navođenje upotrijebljene opreme i linija za opremanje;

g) Kada je to moguće, uzorke upotrijebljenog tiskanog pakovnog materijala uključivši ogledni primjerak označavanja kontrolnog broja, roka valjanosti i bilo kojih podataka koji se dodatno tiskaju;

h) Napomene o posebnim problemima ili neuobičajenim doga­đanjima uključivo pojedinosti za sva odstupanja od postupka opremanja uz potpisano odobrenje;

i) Količine i referentni broj ili identifikacijske oznake izdanog, rabljenog, uništenog ili vraćenog tiskanog pakovnog materijala ili poluproizvoda, te količine dobivenog proizvoda, radi bilance (obračuna) materijala.

Postupci i zapisi

Zaprimanje

4.19. Zaprimanje svake isporuke polaznih, primarnog i tiskanog pakovnog materijala treba provoditi prema pisanim uputama i o tome treba voditi zapise.

4.20. Zapisi trebaju uključiti:

a) Naziv materijala na dostavnici i na spremniku;

b) Interni naziv i/ili šifra, ako se razlikuje od navedenog pod a)

c) Datum zaprimanja;

d) Ime dobavljača i ako je moguće, ime proizvođača;

e) Broj serije proizvođača ili referentni broj;

f) Ukupnu količinu i broj zaprimljenih spremnika;

g) Broj serije dodijeljen po zaprimanju;

h) Primjedbe (npr. o stanju spremnika).

4.21. Trebaju postojati pisani postupci o internom označa­va­nju, karanteni i skladištenju polaznih, pakovnih i ostalih materijala gdje je primjenjivo.

Uzorkovanje

4.22. Potreban je pisani postupak uzorkovanja s detaljima o osobi ovlaštenoj za uzorkovanje, metodama i opremi koja se koristi, količinama i mjerama predostrožnosti kojih se treba pridržavati radi sprečavanja kontaminacije materijala, ili promjena kvalitete.

Ispitivanje

4.23. Potreban je pisani postupak ispitivanja materijala i proizvoda u raznim fazama proizvodnje, uz opis metoda i opreme koja se koristi. Provedena ispitivanja treba zapisati.

Ostalo

4.24. Potrebni su pisani postupci odobravanja i odbijanja materijala i proizvoda, naročito postupak stavljanja u promet gotovog proizvoda od strane »odgovorne osobe«.

4.25. Potrebno je voditi zapis o isporučivanju svake serije proizvoda radi lakšeg povlačenja u slučaju potrebe.

4.26. Trebaju postojati pisane upute i pripadajući zapisi za:

– validaciju

– sastavljanje i baždarenje opreme

– održavanje, čišćenje i sanitaciju

– podaci o osoblju uključujući obrazovanje, oblačenje, higi­jenu

– praćenje/kontrolu uvjeta u proizvodnji

– kontrolu štetočina

– reklamacije

– povlačenje

– povrat robe.

4.27. Za glavnu proizvodnu opremu i opremu za ispitivanje, trebaju postojati jasne upute za rukovanje.

4.28. Za glavnu i kritičnu opremu treba voditi dnevnik za upisivanje podataka o validaciji, baždarenju, održavanju, čišćenju ili popravcima, uključujući i datum i identitet osoba koje su obavile zadatke.

4.29. U dnevnicima treba biti kronološkim redom navedena uporaba glavne ili kritične opreme i prostora u kojima su proizvodi proizvedeni.

5. PROIZVODNJA

Načelo

Proizvodnja mora biti u skladu s jasno definiranim postupcima, a u cilju dobivanja proizvoda potrebne kakvoće, mora se odvijati prema načelima DPP-a i biti u skladu s proizvodnom dozvolom i odobrenjem za promet.

Opće smjernice

5.1. Proizvodnja se mora obavljati i nadgledati od strane kvalificiranih osoba.

5.2. Rukovanje materijalima i proizvodima, kao što su pri­jam i karantena, uzorkovanje, skladištenje, etiketiranje, vaganje, obrada, opremanje i isporučivanje moraju se obavljati u skladu s pisanim postupcima i uputama, o čemu se mora voditi evidencija.

5.3. Ulazni materijal mora biti provjeren tako da se osigura da pošiljka odgovara narudžbi. Spremnici se moraju čistiti tamo gdje je potrebno i označiti propisanim podacima.

5.4. Oštećenja spremnika ili bilo koji drugi problem koji bi mogao štetno djelovati na kvalitetu materijala moraju biti ispitani, zabilježeni i o tome se mora podnijeti izvješće Odjelu za kontrolu kakvoće.

5.5. Polazni materijali i gotovi proizvodi moraju se fizički ili organizacijski staviti u karantenu odmah poslije prijama ili obrade, sve dok ne budu odobreni odnosno pušteni za upotrebu i isporuku.

5.6. Međuproizvodima i poluproizvodima po prijemu rukuje se kao sa sirovinama.

5.7. Svi materijali i proizvodi moraju se skladištiti u odgo­varajućim uvjetima koji su određeni od strane proizvođača, a na uredan način koji omogućava odvajanje serije i rotiranje zaliha.

5.8. Provjera iskorištenja i poravnanje količina mora se voditi da bi se osiguralo da ne postoji nesklad izvan prihvatljivih granica.

5.9. Istovremeno ili uzastopno rukovanje različitim vrstama proizvoda u istoj prostoriji nije dozvoljeno, osim ako ne postoji rizik od zamjene ili unakrsne kontaminacije.

5.10. U svakoj fazi proizvodnje, proizvodi i materijali moraju biti zaštićeni od mikrobiološke i druge kontaminacije.

5.11. Prilikom rada s praškastim materijalima i proizvodima, moraju se poduzeti posebne mjere opreza da bi se spriječilo stvaranje i širenje prašine. To se posebno odnosi na visoko aktivne i senzibilizirajuće materijale.

5.12. Za vrijeme proizvodnje svi materijali, spremnici, glavna oprema i prostorije koje se koriste, moraju biti označeni ili identificirani na drugi način, s oznakom naziva proizvoda ili materijala koji se obrađuje, njihovom jačinom (gdje je primjenjivo) i brojem serije. Tamo gdje je primjenjivo, ova oznaka mora također sadržavati i fazu proizvodnje.

5.13. Oznaka na spremnicima, opremi ili prostoriji mora biti jasna i nedvojbena. Dobra je praksa uz tekst koristiti obojene oz­na­ke statusa (na primjer, u karanteni, odobreno, odbijeno, čisto…).

5.14. Provjerama je potrebno osigurati da su cjevovodi i drugi dijelovi opreme koji se koriste za prijenos proizvoda iz jedne zone u drugu ispravno priključeni.

5.15. Odstupanje od uputa i postupaka mora se, što je više moguće, izbjegavati. Ako do odstupanja ipak dođe, ono mora biti pisano odobreno od strane kvalificirane osobe, uz sudjelovanje Odjela za kontrolu kakvoće, gdje je potrebno.

5.16. Pristup proizvodnim prostorijama mora biti ograničen samo za ovlašteno osoblje.

5.17. Proizvodnju drugih vrsta proizvoda treba izbjegavati u prostorima i na opremi namijenjenoj za proizvodnju lijekova.

Sprječavanje unakrsne kontaminacije u proizvodnji

5.18. Treba izbjegavati kontaminaciju polaznih materijala ili proizvoda drugim materijalom ili proizvodom. Uzrok slučajne unakrsne kontaminacije mogu biti nekontrolirano oslobađanje pra­ši­ne, plinova, para, sprejeva ili organizama iz materijala i proiz­voda u obradi, ostaci na opremi i odjeći radnika. Važnost ovog rizika varira ovisno o vrsti kontaminanta i proizvoda koji je kontaminiran. Među najopasnijim kontaminatima su senzibi­lizi­rajući materijali, biološki preparati koji sadrže žive organizme, izvjesni hormoni, citotoksični preparati i drugi visokoaktivni materijali. Proizvodi u kojima je kontaminacija najznačajnija su parenteralni pripravci, pripravci koji se daju u velikim dozama odnosno kroz duže vrijeme.

5.19. Unakrsna kontaminacija mora se izbjegavati pomoću odgovarajućih tehničkih i organizacijskih mjera, na primjer:

a) proizvodnjom u odvojenim prostorima (zahtijeva se za peniciline, živa cjepiva, žive bakterijske preparate i neke druge biološke preparate) ili kampanjskim radom (vremenska separacija) nakon čega slijedi odgovarajuće čišćenje;

b) osiguravanjem odgovarajućih zračnih međuprostora (tampona) i odvodom zraka;

c) smanjenjem na minimum rizika kontaminacije uzrokovanog recirkulacijom ili ponovnim ulazom neobrađenog ili nedovoljno obrađenog zraka;

d) čuvanjem zaštitne odjeće unutar prostora gdje se obrađuju proizvodi s posebnim rizikom od unakrsne kontaminacije;

e) korištenjem postupaka za čišćenje i dekontaminiranje poznate djelotvornosti, budući da je nedjelotvorno čišćenje opreme uobičajeni izvor unakrsne kontaminacije;

f) korištenjem »zatvorenih sustava« proizvodnje;

g) ispitivanjem ostataka i označavanjem statusa čišćenja op­re­me.

5.20. Mjere za sprečavanje unakrsne kontaminacije i njihova djelotvornost moraju se periodički provjeravati u skladu sa zadanim postupcima.

Validacija

5.21. Studije validacija moraju potkrijepiti dobru proizvo­đač­ku praksu i moraju se provoditi u skladu s određenim postupcima. Rezultati i zaključci se moraju zapisivati.

5.22. Kad se prihvaća neka nova proizvodna receptura ili metoda pripravljanja, moraju se poduzeti koraci da se dokaže njihova prikladnost za rutinski rad. Za definirani proces, koji koristi specificirane materijale i opremu, mora se dokazati da proizvod dosljedno daje traženu kvalitetu.

5.23. Značajne izmjene proizvodnog procesa, uključujući bilo kakvu promjenu opreme ili materijala, koje bi mogle utjecati na kvalitetu proizvoda odnosno reproducibilnost procesa, moraju se validirati.

5.24. Procesi i postupci moraju se kritički periodično ponov­no validirati, kako bi se osigurala i potvrdila njihova podobnost.

Sirovine

5.25. Nabava sirovina obavlja se od odobrenih dobavljača.

5.26. Sirovine se moraju nabavljati od odobrenih dobavljača navedenih u pripadajućoj specifikaciji i, gdje je moguće, izravno od proizvođača.

5.27. Za svaku isporuku moraju se provjeriti spremnici radi cjelovitosti pakiranja i žiga i radi usklađenosti tovarnog lista i etiketa dobavljača.

5.28. Ako se jedna isporuka sirovina sastoji od više serija, svaku seriju potrebno je odvojeno uzorkovati, ispitati i odobriti za upotrebu.

5.29. Sirovine u prostoriji za skladištenje moraju biti odgo­va­rajuće označene. Na etiketama mora biti navedeno:

– naziv proizvoda i interna šifra, gdje je primjenjivo;

– broj serije dodijeljen prilikom prijma;

– oznaka statusa (npr. u karanteni, na ispitivanju, odobreno za uporabu, odbijeno), gdje je primjenjivo;

– rok valjanosti ili datum iza kojega je potrebno ponovno ispitivanje, gdje je primjenjivo.

Kada se koriste potpuno kompjutorizirani sustavi, sve gornje informacije ne trebaju biti navedene na etiketi.

5.30. Treba provesti odgovarajuće postupke ili mjere da bi se osigurao identitet sadržaja svakog spremnika sirovina. Spremnici iz kojih su uzeti uzorci moraju biti označeni odnosno identificirani.

5.31. Koristiti se mogu samo one sirovine koje su odobrene za uporabu od strane Odjela za kontrolu kakvoće i koje su unutar roka valjanosti.

5.32. Sirovine mogu razdjeljivati jedino određene osobe, prema pisanom postupku u cilju da se osigura da su ispravni materijali točno izvagani ili odmjereni, u čiste i odgovarajuće ozna­če­ne spremnike.

5.33. Svaki odvagani materijal i njegova težina ili volumen mora biti nezavisno provjeren i provjera mora biti registrirana (evidentirana).

5.34. Materijali odvagani za pojedinu seriju moraju se čuvati zajedno te biti jasno označeni.

Proizvodnja međuproizvoda i poluproizvoda

5.35. Prije nego što se započne bilo koja operacija proizvod­nje, mora se osigurati da su radni prostori i oprema čisti i da nema nikakvih polaznih materijala, proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumenata koji nisu potrebni za predviđenu operaciju proizvodnje.

5.36. Međuproizvodi i poluproizvodi se moraju čuvati pod odgovarajućim uvjetima.

5.37. Moraju se validirati kritični procesi.

5.38. Mora se provoditi i bilježiti sva potrebna procesna kontrola kao i kontrola uvjeta u prostoru.

5.39. Bilo kakvo značajno odstupanje od očekivanog isko­rištenja mora se zabilježiti i istražiti.

Pakovni materijal

5.40. Nabava, rukovanje i kontrola primarnog i tiskanog pakovnog materijala obavlja se na način kao i za polazne materijale.

5.41. Tiskani materijali moraju biti uskladišteni na odgo­vara­jući način u osiguranim uvjetima, tako da se isključi neovlašteni pristup. Pojedinačne etikete i drugi rasuti tiskani materijali moraju se skladištiti i prevoziti u odvojenim, zatvorenim spremnicima, tako da se izbjegne zamjena. Pakovni materijali moraju se izdavati za uporabu samo od strane ovlaštenih osoba u skladu s odobrenim i dokumentiranim postupkom.

5.42. Svakoj isporuci ili seriji tiskanog ili primarnog pakovnog materijala mora biti dodijeljen kontrolni ili drugi identifikacijski broj.

5.43. Primarni pakovni materijal ili tiskani pakovni materijal koji je zastario, ili se više ne koristi, mora biti uništen, o čemu treba voditi evidenciju.

Opremanje

5.44. Prilikom planiranja poslova opremanja, posebno se treba obratiti pažnja na smanjivanje na minimum rizika od unakrsne kontaminacije te zamjene. Ne smiju se opremati različiti proizvodi u blizini, osim u slučaju ako su fizički odvojeni.

5.45. Prije nego se započne operacija pakiranja, moraju se poduzeti mjere da se osigura da su radni prostor, linije za pakiranje, strojevi za tiskanje i druga oprema čisti i da nema nikakvih proizvoda, materijala i dokumenata koji su bili prethodno koriš­teni, ako oni nisu potrebni za predviđenu tekuću operaciju pakiranja. Priprema linije mora se obavljati u skladu sa odgo­vara­jućim listom provjere.

5.46. Naziv i broj serije proizvoda kojim se rukuje mora biti označen na svakom mjestu ili liniji za opremanje.

5.47. Svi proizvodi i pakovni materijali po zaprimanju u Odjel za opremanje moraju biti provjereni u pogledu količine, identiteta i usklađenosti sa postupkom opremanja.

5.48. Spremnici za doziranje moraju biti čisti, a posebice se mora izbjegavati i uklanjati kontaminante kao što su komadići stakla i čestice metala.

5.49. Nakon doziranja i zatvaranja poželjno je što prije obaviti etiketiranje. Ako to nije slučaj, moraju se primijeniti odgo­varajući postupci kojima se osigurava izbjegavanje ili zamjena pogrešnog etiketiranja.

5.50. Postupak tiskanja (na primjer šifra, rok valjanosti) izveden odvojeno ili tijekom opremanja mora se provjeriti i evidentirati. Ručno tiskanje mora se provjeravati u redovnim intervalima.

5.51. Posebno pozorno treba rabiti pojedinačne etikete te skrbiti o dodatnom tiskanju izvan linije. Etikete u kolutovima su pogodnije od pojedinačnih, jer se time izbjegava mogućnost zamjene.

5.52. Ispravnost rada elektronskog čitača šifre, brojača etiketa i sličnih uređaja treba provjeravati.

5.53. Tiskane i ispupčene/reljefne informacije na pakovnim materijalima moraju biti jasne i otporne na blijeđenje ili brisanje.

5.54. Kontrola proizvoda na liniji tijekom opremanja mora obuhvatiti:

a) opći izgled pakiranja

b) potpunost pakiranja

c) korištenje ispravnih proizvoda i pakovnih materijala

d) da li je dodatno tiskanje ispravno

e) ispravan rad uređaja za praćenje na liniji (alarma).

Uzorci uzeti sa linije opremanja ne smiju se ponovno vratiti na liniju.

5.55. Proizvodi kod kojih je došlo do neuobičajenih odstupanja mogu se ponovo vratiti u postupak opremanja tek nakon posebnog pregleda, istrage i odobrenja ovlaštenog osoblja. O toj operaciji se mora voditi detaljan zapis.

5.56. Bilo kakva značajna ili neuobičajena razlika uočena tijekom bilance količine poluproizvoda, tiskanih pakovnih materijala i broja proizvedenih jedinica, mora se istražiti i odgova­rajuće objasniti prije odobravanja za promet.

5.57. Po završetku opremanja, bilo koji neupotrijebljen, a kontrolnim brojem označen pakovni materijal mora se uništiti i o uništenju učiniti zapis. Vraćanje neiskorištenog neoznačenog tiskanog materijala na zalihu obavlja se prema pisanom postupku.

Gotovi proizvodi

5.58. Gotovi proizvodi moraju biti u karanteni do donošenja odluke o stavljanju u promet, pod uvjetima utvrđenim od strane proizvođača.

5.59. Procjena gotovih proizvoda i dokumentacije potrebne za stavljanje serije u promet provodi se sukladno odredbama poglavlja 6. Priloga I. ovoga Pravilnika.

5.60. Nakon donošenja odluke o stavljanju u promet, gotovi se proizvodi moraju uskladištiti pod uvjetima utvrđenim od strane proizvođača.

Odbijeni, prerađeni i vraćeni materijali

5.61. Odbijeni materijali i proizvodi moraju biti jasno označeni i uskladišteni u odvojenom prostoru. Oni se moraju ili vratiti dobavljaču, ili tamo gdje je to primjenjivo, preraditi ili uništiti. Bilo koja od navedenih aktivnosti mora biti odobrena i zapisana od strane ovlaštenog osoblja.

5.62. Prerada odbijenih proizvoda obavlja se samo iznimno u slučajevima kada ne utječe na kakvoću gotovog proizvoda, ako je u skladu sa specifikacijama. Navedeno se provodi prema definiranim i odobrenim postupcima, nakon procjene rizika o čemu se moraju voditi zapisi.

5.63. Prerada cijele ili dijela prethodne serije koje odgovaraju traženoj kvaliteti, ugradnjom u seriju istog proizvoda u određenoj fazi proizvodnje, mora biti unaprijed odobrena. Prerada se mora izvršiti u skladu sa definiranim postupkom nakon procjene rizika, uzimajući u obzir mogući utjecaj na rok valjanosti proizvoda. Prerada se mora zapisati.

5.64. Potreba za dodatnim ispitivanjem bilo kojeg gotovog proizvoda koji je prerađen, ili koji sadrži ugrađen proizvod, mora biti razmotrena od strane Odjela za kontrolu kakvoće.

5.65. Proizvodi koji su vraćeni s tržišta i koji su prošli kontrolu proizvođača moraju se uništiti osim ako ne postoji sumnja u kakvoću vraćenih proizvoda, isti se mogu uzeti u obzir za ponovnu prodaju, ponovno označavanje ili preradu u sljedećoj seriji, tek nakon što su kritički procijenjeni od strane Odjela za kontrolu kakvoće u skladu s pisanim postupkom. Prilikom ove procjene treba uzeti u obzir prirodu proizvoda, posebne uvjete skladištenja koje proizvod zahtijeva, njegovo stanje i povijest te vrijeme proteklo od puštanja u promet. Ako postoji bilo kakva sumnja u vezi kakvoće proizvoda, on se ne može smatrati pogodnim za promet ili ponovnu upotrebu, unatoč mogućoj kemijskoj obradi aktivne komponente. Sve poduzete aktivnosti moraju se odgovarajuće zapisati.

6. KONTROLA KAKVOĆE

Načelo

Kontrola kakvoće se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjima kao i postupcima organizacije, dokumentacije i odobravanja za uporabu, koji osiguravaju da su izvršena potrebna i relevantna ispitivanja, i da materijali nisu odobreni za upotrebu, kao ni proizvodi za prodaju ili za opskrbu, sve dok se njihova kakvoća ne bude smatrala zadovoljavajućom.

Kontrola kakvoće nije ograničena samo na laboratorijsko ispitivanje, već sudjeluje u donošenju svih odluka koje se odnose na kakvoću proizvoda.

Neovisnost Kontrole kakvoće od Proizvodnje smatra se temeljnom za zadovoljavajući rad Kontrole kakvoće.

Opće smjernice

6.1. Svaki nositelj proizvodne dozvole mora imati Odjel za kontrolu kakvoće. Taj odjel mora biti nezavisan od drugih odjela i pod rukovođenjem osobe s odgovarajućom kvalifikacijom i iskustvom, koja na raspolaganju ima jedan ili više analitičkih laboratorija. Moraju biti dostupna odgovarajuća sredstva kako bi osigurali da se svi poslovi kontrole kvalitete provode efikasno i pouzdano.

6.2. Osnovne odgovornosti rukovoditelja Kontrole kakvoće opisani su u Osoblju. Obveze Odjela kontrole kakvoće su uspostavljanje, validacija i primjena svih postupaka kontrole kakvoće, čuvanje kontra uzoraka materijala i proizvoda, osiguravanje pravilnog označavanja spremnika materijala i proizvoda, osiguravanje praćenja stabilnosti proizvoda, sudjelovanje u ispitivanjima reklamacija vezanih uz kakvoću proizvoda, itd. Sve ove aktivnosti se moraju obavljati u skladu s pisanim postupcima, i tako gdje je potrebno, trebaju se zabilježiti.

6.3. Procjena gotovog proizvoda mora obuhvaćati sve bitne čimbenike, uključujući uvjete proizvodnje, rezultate procesne kontrole, pregled proizvodne dokumentacije, uključujući i dokumentaciju opremanja, usklađenost sa specifikacijom gotovog proiz­voda i kontrolu opremljenosti gotovog proizvoda.

6.4. Osoblje Kontrole kakvoće mora imati pristup u proiz­vod­nju radi uzorkovanja i istraživanja prema potrebi.

Dobra laboratorijska praksa (DLP) u Kontroli kakvoće (KK)

6.5. Prostorije i oprema laboratorija za kontrolu kakvoće mo­raju udovoljiti općim i posebnim zahtjevima za prostore Kontrole kakvoće.

6.6. Zaposlenici, prostorije i oprema u laboratorijima moraju odgovarati zadacima određenim prirodom i veličinom proizvod­nje. Uporaba vanjskih laboratorija može biti prihvaćena iz posebnih razloga, no to mora biti u zapisima Kontrole kakvoće.

Dokumentacija

6.7. Laboratorijska dokumentacija se mora pridržavati smjernica iz članka 23. ovoga Pravilnika. Odjelu za kontrolu kakvoće uvijek moraju biti na raspolaganju sljedeći dokumenti:

– specifikacije

– postupci uzorkovanja

– postupci ispitivanja i zapisi (uključujući analitičke odnosno laboratorijske dnevnike/bilježnice)

– analitički izvještaji odnosno certifikati

– podaci praćenja uvjeta u proizvodnji, tamo gdje se traži

– zapisi o validaciji metoda ispitivanja, tamo gdje je primje­njivo

– postupci baždarenja i zapisi o baždarenju instrumenata i održavanju opreme.

6.8. Sva dokumentacija Kontrole kakvoće koja se odnosi na zapise o seriji proizvoda mora se čuvati jednu godinu nakon isteka roka valjanosti i najmanje 5 godina nakon puštanja u promet.

6.9. Za neke podatke (npr. rezultati analitičkih ispitivanja, kontrole uvjeta, iskorištenja) preporučuje se da se zapisi vode na način koji omogućava procjenu trenda (trend analiza).

6.10. Pored podataka koji su sastavni dio dokumentacije o seriji proizvoda, moraju se čuvati i biti na raspolaganju i drugi originalni podaci kao što su laboratorijske bilježnice odnosno zapisi.

Uzorkovanje

6.11. Uzorkovanje se mora provesti u skladu s odobrenim pisanim postupcima koji navode:

– metodu uzorkovanja

– opremu koja se mora koristiti

– količinu uzorka koji se mora uzeti

– upute za bilo koje potrebno daljnje dijeljenje uzorka

– označavanje uzorkovanih spremnika

– vrstu spremnika koja će se koristiti

– bilo koje mjere predostrožnosti kojih se mora pridržavati, posebno u pogledu uzorkovanja sterilnih ili štetnih materijala

– uvjete skladištenja

– upute za čišćenje i čuvanje pribora za uzorkovanje.

6.12. Kontra uzorci moraju predstavljati reprezentativni dio serije materijala ili proizvoda iz kojih su uzeti. Također se mogu uzeti drugi uzorci kako bi se pratili najkritičniji dijelovi procesa (npr. početak ili kraj procesa).

6.13. Spremnici s uzorcima moraju imati etiketu s oznakom sadržaja (naziv proizvoda), broj serije, datum uzorkovanja i oznaku spremnika iz kojeg su uzorkovani.

6.14. Kontra uzorci svake serije gotovih proizvoda moraju se čuvati godinu dana nakon isteka roka valjanosti. Gotovi proizvodi se čuvaju u njihovom originalnom pakiranju i skladište u propisanim uvjetima. Uzorci polaznih materijala (osim otapala, plinova i vode) moraju se čuvati najmanje dvije godine nakon donošenja odluke za uporabu, ako to dopušta njihova stabilnost. Ovaj se period može skratiti ako je njihova stabilnost, kako je navedeno u njihovoj specifikaciji, kraća. Količina kontra uzoraka materijala i proizvoda mora biti dovoljna da omogući ponovno potpuno ispitivanje.

Ispitivanje

6.15. Metode ispitivanja (analitičke metode) moraju biti validirane. Svi postupci ispitivanja (analitičke metode) opisani u dokumentaciji za dobivanje registracijske dozvole moraju se provoditi u skladu s odobrenim metodama.

6.16. Dobiveni rezultati moraju se zapisati i provjeriti da bi bili sigurni da su međusobno u skladu. Bilo kakva izračunavanja moraju se kritički provjeriti.

6.17. Obavljena ispitivanja moraju se zapisati. Zapisi moraju uključiti najmanje sljedeće:

a) naziv materijala ili proizvoda i, gdje je potrebno, farmaceutski oblik

b) broj serije i, gdje je prikladno, naziv proizvođača odnosno dobavljača

c) odgovarajuću specifikaciju i postupak ispitivanja

d) rezultate ispitivanja, uključujući primjedbe/zapažanja, ra­ču­ne i reference na bilo koje certifikate analize

e) datume ispitivanja

f) inicijale osoba koje su obavile ispitivanja

g) inicijale osoba koje su ovjerile ispitivanje i račun, gdje je prikladno

h) jasnu odluku o kakvoći – odobravanju ili odbijanju (ili drugi status odluke), te datum i potpis odgovorne osobe.

6.18. Procesna kontrola, uključujući onu koja se provodi od strane osoblja u proizvodnji, mora se provoditi u skladu s metodama odobrenim od strane Kontrole kakvoće, a rezultati moraju biti zapisani.

6.19. Posebna pozornost se mora obratiti kakvoći laboratorijskih reagensa, volumetrijskom staklenom posuđu i otopinama, referentnim standardima i podlogama. Isti moraju biti pripremljeni u skladu s pisanim postupcima.

6.20. Laboratorijski reagensi namijenjeni za dulju vremensku uporabu moraju imati označeni datum pripravljanja i potpis osobe koja ih je pripravila. Datum isteka valjanosti nestabilnih reagensa i podloga mora biti naznačen na etiketi, zajedno s posebnim uvje­tima skladištenja. Pored toga, za volumetrijske otopine mora biti naznačen datum zadnje standardizacije i važeći faktor.

6.21. Tamo gdje je potrebno, datum prijama bilo koje supstance rabljene za ispitivanja (npr. reagensi i referentni standardi) mora biti naznačen na spremniku. Mora se pridržavati uputa za uporabu i skladištenje. U nekim slučajevima može biti potrebno provesti identifikaciju ili ostala ispitivanja reagensa, tijekom zaprimanja ili prije uporabe.

6.22. Životinje koje se koriste za ispitivanje materijala ili proizvoda, gdje je primjenjivo, trebaju biti stavljene u karantenu prije uporabe. Treba ih čuvati i kontrolirati na način koji osigurava njihovu podobnost za namjeravanu uporabu. Moraju biti identificirane (označene) i moraju se voditi odgovarajući zapisi, koji pokazuju povijest njihovog korištenja.

7. UGOVORNA PROIZVODNJA I ANALIZA

Načelo

Ugovorna proizvodnja i analiza moraju biti pravilno definirane, ugovorene i kontrolirane. Mora se zaključiti pisani ugovor između naručitelja ugovora i izvršitelja ugovora koji jasno utvrđuje obaveze svake strane. Ugovor mora jasno utvrditi način na koji »odgovorna osoba« odobrava svaku seriju proizvoda za promet.

Opće smjernice

7.1. Ugovorna proizvodnja i analiza moraju biti uređeni pisanim ugovorom.

7.2. Ugovorna proizvodnja i analiza moraju biti u skladu s odobrenjem za promet predmetnog proizvoda.

Naručitelj ugovora

7.3. Naručitelj ugovora odgovoran je za određivanje podobnosti izvršitelja ugovora, za uspješno obavljanje traženog posla i za osiguranje pridržavanja načela i smjernica DPP-a.

7.4. Naručitelj ugovora mora izvršitelju ugovora dati sve potrebne informacije u skladu s odobrenjem za promet.

7.5. Naručitelj ugovora mora osigurati da su svi proizvedeni proizvodi i materijali koji su mu isporučeni od strane izvršitelja ugovora u skladu sa specifikacijama ili da su proizvodi odobreni za uporabu od strane »odgovorne osobe«.

Izvršitelj ugovora

7.6. Izvršitelj ugovora mora imati odgovarajuće prostorije i opremu, znanja i iskustva i kompetentno osoblje za zadovo­lja­va­juće izvršavanje poslova propisanog od strane naručitelja ugovora. Ugovornu proizvodnju može preuzeti samo proizvođač koji ima proizvodnu dozvolu.

7.7. Izvršitelj ugovora mora osigurati da su svi proizvodi ili materijali koji su mu isporučeni podobni za namjeravanu svrhu.

7.8. Izvršitelj ugovora ne smije prenijeti trećoj strani bilo koji posao koji je njemu ugovorom povjeren bez prethodne pro­cjene i odobrenja od strane naručitelja ugovora. Ugovor između izvršitelja ugovora i trećeg mora osigurati da sve proizvodne i analitičke informacije budu raspoložive na isti način kao između naručitelja ugovora i izvršitelja ugovora.

7.9. Izvršitelj ugovora mora se uzdržati od bilo koje aktivnosti koja bi mogla utjecati na kakvoću proizvoda proizvedenog odnosno analiziranog za naručitelja ugovora.

Ugovor

7.10. Ugovor se mora sastaviti između naručitelja ugovora i izvršitelja ugovora kojim se specificiraju individualne odgovornosti koje se odnose na proizvodnju i kontrolu proizvoda. Teh­nič­ki dio ugovora moraju utvrditi osobe koje posjeduju odgovarajuće znanje iz farmaceutske tehnologije, analize i dobre proizvođačke prakse.

7.11. Ugovor mora specificirati način na koji »odgovorna osoba« odobrava seriju proizvoda za prodaju tako da je svaka serija proizvedena i provjerena sukladno zahtjevima odobrenja za stavljanje u promet.

7.12. Ugovor mora jasno opisati odgovorne za nabavu materijala, njihovo ispitivanje i odobravanje za upotrebu, za proizvod­nju i kontrolu kakvoće, uključujući procesnu kontrolu i tko je odgovoran za uzorkovanje i analizu. U slučaju ugovorne analize, u ugovoru mora biti navedeno da li izvršitelj ugovora mora uzimati uzorke u prostorijama proizvođača.

7.13. Zapisi proizvodnje, analize i distribucije, te kontra uzor­ke mora čuvati, ili imati na raspolaganju naručitelj ugovora. Bilo koji zapisi relevantni za procjenu kvalitete proizvoda u slučaju reklamacije ili pretpostavljenog odstupanja moraju biti dostupni i specificirani u uputama o odstupanjima i povlačenju proizvoda iz prometa naručitelja ugovora.

7.14. Ugovor mora omogućiti naručitelju ugovora posjetu pogona izvršitelja ugovora.

7.15. U slučaju ugovorne analize, izvršitelj ugovora podli­je­že nadzoru nadležnih tijela.

8. REKLAMACIJE I POVLAČENJE PROIZVODA

Načelo

Sve reklamacije i druge informacije u svezi potencijalno manj­kavih proizvoda moraju biti pažljivo preispitane u skladu s pisanim postupcima. Mora se odrediti brz i djelotvoran sustav povlačenja proizvoda iz prometa, za proizvode za koje se zna ili se sumnja da su neodgovarajuće kakvoće.

Reklamacije

8.1. Trebaju se odrediti osobe zadužene za reklamacije i odlučivanje o mjerama koje se moraju poduzeti.

8.2. Moraju postojati pisani postupci u svezi mjera koje se moraju poduzeti, uključujući i potrebu za povlačenjem proizvoda, u slučaju reklamacija koje dovode do mogućih odstupanja proiz­voda.

8.3. Bilo koja reklamacija u svezi manjkavosti proizvoda mora biti zapisana sa svim originalnim pojedinostima i temeljito ispitana. Osoba zadužena za KK mora biti uključena u ispitivanju takvih prigovora.

8.4. Ako je manjkavost proizvoda otkrivena (ili se sumnja) na nekoj seriji, moraju se razmotriti i druge serije, da se odredi da li su i one neodgovarajuće kakvoće. Posebno moraju biti ispitane one serije koje eventualno sadrže dorađene dijelove serije proiz­voda neodgovarajuće kakvoće.

8.5. Sve odluke i poduzete mjere kao i rezultat reklamacije moraju se evidentirati i moraju se navesti reference u zapisu odgo­varajuće serije proizvoda.

8.6. Evidencije o reklamacijama moraju se redovito pregledavati u cilju utvrđivanja posebnih ili ponavljajućih neispravnosti koje zahtijevaju posebno razmatranje i eventualno povlačenje proizvoda koji su stavljeni u promet.

8.7. Nadležna tijela moraju biti obaviještena ako proizvođač razmatra poduzimanje aktivnosti nakon kvarenja proizvoda ili bilo kojih drugih poteškoća u svezi kakvoće proizvoda.

Povlačenje proizvoda

8.8. Treba odrediti odgovornu osobu za izvršavanje i koordinaciju povlačenja proizvoda te osobe za rad na povlačenju.

8.9. U cilju organiziranja bilo koje radnje povlačenja proiz­voda, moraju se utvrditi pisani postupci koji se moraju redovito provjeravati.

8.10. Postupak povlačenja proizvoda mora se hitno započeti, u bilo koje vrijeme.

8.11. Evidencije o isporučivanju moraju biti uvijek na raspolaganju osobama odgovornim za povlačenje i moraju sadržavati dovoljno informacija o veleprodajama i izravno opskrbljenim ko­ris­nicima uključujući i one za izvezene proizvode i uzorke lijekova.

8.12. Povučeni proizvodi moraju se označiti i uskladištiti u odvojenom sigurnom prostoru do donošenja konačne odluke.

8.13. Tok rješavanja povlačenja treba biti evidentiran i treba se izdati konačno izvješće uključujući i bilancu isporučenih i vraćenih količina proizvoda.

8.14. Djelotvornost postupaka za povlačenje mora se povremeno procjenjivati.

9. SAMOINSPEKCIJA

Načelo

U cilju praćenja primjene i usklađenosti sa principima Dobre proizvođačke prakse te predlaganja potrebnih korektivnih mjera mora se provoditi samoinspekcija.

9.1. Prostorije, oprema, zaposlenici, dokumentacija, proiz­vod­nja, kontrola kakvoće, isporučivanje lijekova, poslovi u svezi reklamacija i povlačenja, provjeravaju se samoinspekcijom u planiranim intervalima sa svrhom da potvrde usklađenost sa principima OK.

9.2. Samoinspekciju obavljaju ovlašteni djelatnici.

9.3. Svaka samoinspekcija mora se evidentirati. Izvješća moraju sadržavati sve primjedbe uočene tijekom inspekcije, a tamo gdje je potrebno, i prijedloge za korektivne mjere. Navodi o neposredno poduzetim akcijama također se moraju evidentirati.

DODATAK 1.

PROIZVODNJA STERILNIH LIJEKOVA

Načela

Proizvodnja sterilnih proizvoda podliježe posebnim zahtjevima kako bi se rizik od mikrobiološke kontaminacije, kao i kontaminacije česticama i pirogenima, smanjio na najmanju moguću mjeru. Mnogo toga ovisi o znanju, obrazovanju i stavu osoblja koje radi u toj proizvodnji. Osiguranje kvalitete je naročito važno, a u ovoj se vrsti proizvodnje moraju striktno slijediti pažljivo utvrđeni i validirani proizvodni postupci i procesi. Završne faze procesa ili ispitivanje gotovog proizvoda ne smije biti dostatno za sterilnost ili druge aspekte kvalitete.

Napomena:

Ova uputa ne utvrđuje detaljne metode za određivanje mikrobiološke čistoće zraka, površina, itd., odnosno njihove kontaminacije česticama. Trebaju se konzultirati drugi dokumenti, kao što su standardi EN/ISO.

Općenito

1. Proizvodnja sterilnih proizvoda treba se odvijati u čistim prostorima u koje osoblje i/ili oprema i materijali ulaze kroz tampon zone. U čistom prostoru mora se održavati odgovarajuća razina čistoće, a zrak treba prolaziti kroz filtre odgovarajuće djelot­vornosti.

2. Priprema komponenata, priprema proizvoda i doziranje obavljaju se u odvojenim prostorijama unutar čistog prostora.

Proizvodne operacije dijele se u dvije kategorije; prva kada se proizvod sterilizira na kraju proizvodne operacije i druga kada se određene faze ili cijeli proizvodni proces odvijaju na aseptičan način.

3. Čisti prostori za proizvodnju sterilnih proizvoda klasificirani su prema traženim svojstvima okoliša. Svaka proizvodna operacija zahtijeva prikladnu razinu čistoće okoliša tijekom rada kako bi se rizik od mikrobiološke kontaminacije ili kontaminacije česticama proizvoda ili materijala kojima se rukuje sveo na najmanju moguću mjeru.

Kako bi se zadovoljili uvjeti statusa »u radu«, ovi prostori moraju biti izvedeni tako da se postigne određena specificirana razina čistoće zraka »u mirovanju«. Faza »u mirovanju« je faza u kojoj je uređaj instaliran i radi, zajedno s proizvodnom opremom, ali bez prisustva osoblja. Faza »u radu« je faza u kojoj uređaj radi u skladu s definiranim načinom rada i uz prisustvo određenog broja radnika.

Obje faze trebaju se definirati za svaki čisti prostor ili niz čistih prostora.

U proizvodnji sterilnih lijekova razlikujemo 4 klase čistoće.

Klasa A: Lokalna zona za proizvodne operacije visokog rizi­ka, npr. doziranje, spremnici za čepove, otvorene ampule i bočice, aseptički povezane. Obično takve uvjete osigurava kabina za laminarni protok zraka. Sustavi za laminarni protok zraka trebaju osigurati homogenu brzinu zraka u rasponu od 0,36 do 0,54 m/s (procijenjena vrijednost).

Održavanje laminarnosti treba dokazati i validirati.

Protok zraka u jednom smjeru i manja brzina zraka mogu se koristiti u zatvorenim izolatorima i kutijama s rukavicama (»glove boxes«).

Klasa B: Za aseptičku pripremu i doziranje; to je pozadina za zonu klase A.

Klasa C i D: Čisti prostori za manje kritične faze u proizvod­nji sterilnih proizvoda.

Klasifikacija čestica u zraku za ove klase čistoće dana je u sljedećoj tablici.

		u mirovanju (b)		u radu (b)
Klasa	maksimalni dozvoljeni broj čestica/m3 jednak ili
	veći od (a)
	0,5 mm (d)	5 mm	0,5 mm (d)	5 mm
A	3 500	1 (e)	3 500	1 (e)
B (c)	3 500	1 (e)	350 000	2 000
C (c)	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D (c)	3 500 000	20 000	nije definirano	nije definirano
			(f)	(f)

Napomene:

(a) Mjerenje čestica koje se temelji na upotrebi posebnog brojača čestica u zraku kako bi se izmjerila koncentracija čestica određene veličine koje su jednake ili veće od navedenog praga. Sustav za kontinuirano mjerenje treba se koristiti za praćenje koncentracije čestica u zoni klase A, a preporučuje se za područja koja okružuju prostore klase B.

Za rutinsko testiranje, ukupni volumen uzorka ne smije biti manji od 1 m³ za prostore klase A i B, a poželjno također i klase C.

(b) Broj čestica dan u tablici za stanje »u mirovanju« mora se postići nakon kratkog perioda »čišćenja« u trajanju od 15 do 20 minuta (procijenjena vrijednost) bez prisutnog osoblja i nakon završetka operacija. Broj čestica za klasu A »u radu« dan u tablici treba se održavati u zoni koja neposredno okružuje proizvod uvijek kad su proizvod ili otvoreni spremnik izloženi okolišu. Prihvaća se da nije uvijek moguće dokazati sukladnost sa standardima za broj čestica na mjestu doziranja dok je doziranje u tijeku zbog stvaranja čestica ili kapljica samog proizvoda.

(c) Kako bi se postigla klasa B, C i D, broj izmjena zraka treba biti u vezi s veličinom prostorije te s opremom i osobljem koji se nalaze u prostoriji. Sustav zraka treba imati odgovarajuće završne filtre, kao što su filtri HEPA za klase A, B i C.

(d) Procjene dane za maksimalni dozvoljeni broj čestica za uvjete »u radu« i »u mirovanju« približno odgovaraju klasama čistoće u EN/ISO 14644-1 za veličinu čestica od 0,5 mm.

(e) Očekuje se da u tim prostorima uopće nema čestica većih od ili jednakih 5mm. Buduće da je nemoguće dokazati odsustvo čestica na razini statističkog značaja, granice su postavljene na 1 čestica / m³. Tijekom kvalifikacije čistog prostora treba se dokazati da se prostori mogu održavati u definiranim granicama.

(f) Zahtjevi i granice ovise o prirodi operacija koje se izvode.

Ostala svojstva, kao što su temperatura i relativna vlaga, ovise o proizvodu i prirodi operacija koje se izvode. Ti parametri ne trebaju interferirati s definiranim standardima čistoće.

Primjeri operacija koje se moraju izvoditi u prostorima raznih klasa čistoće dani su u tablici dolje (vidi također točku 11. i 12.)